CETOCONAZOL COMPRIMIDOS – CARACTÉRISTICAS FARMACOLÓGICAS

Fármaco antimicótico e antifúngico, o cetoconazol é um derivado do imidazol, usado atualmente principalmente nas formas tópica, como gel, creme e shampoo. Sua forma oral existe, porém é mais tóxica que outros antifúngicos.

Devido ao risco de toxicidade hepática grave, cetoconazol comprimido deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.

O cetoconazol comprimido está indicado para o tratamento das seguintes infecções fúngicas sistêmicas, blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, cromomicose, e paracoccidioidomicose, em pacientes que apresentaram falha ou intolerância a outras terapias.

O cetoconazol comprimido não deve ser utilizado em casos de meningite fúngica devido a sua baixa penetração no liquido cerebroespinhal.


CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O cetoconazol é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou fungistática contra Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.

Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros ficomicetos, exceto Entomophthorales. O cetoconazol inibe a biossíntese do ergosterol no fungo e altera a composição de outros componentes lipídicos na membrana

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação medicamentosa sugerem que 200 mg de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode resultar em um pequeno aumento do intervalo QTc: um aumento máximo médio de aproximadamente 6 a 12 mseg foi observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a administração de cetoconazol. Este pequeno prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente relevante. Na dose terapêutica diária de 200 mg pode ser observado um decréscimo transitório nas concentrações plasmáticas de testosterona.

As concentrações de testosterona retornam às concentrações antes da dose inicial dentro de 24 horas após a administração de cetoconazol. Durante a terapia prolongada com esta dose, as concentrações de testosterona geralmente não são significativamente diferentes dos controles.

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Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão de uma dose de 200 mg, juntamente com uma refeição, os picos das concentrações plasmáticas médias são obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo a aproximadamente 3,5 mcg/mL. A biodisponibilidade oral é máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma refeição.

A absorção de comprimidos de cetoconazol é reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais como pacientes tomando medicações conhecidas como neutralizadoras de acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) e supressores da secreção ácida gástrica (por exemplo, antagonistas do receptor-H2, inibidores da bomba de próton) ou pacientes com acloridria causada por certas doenças. A absorção de cetoconazol sob condições de jejum nesses pacientes é aumentada quando os comprimidos de cetoconazol são administrados com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). Após pré-tratamento com omeprazol, um inibidor da bomba de próton, a biodisponibilidade de uma dose única de 200 mg de cetoconazol sob condições de jejum foi reduzida para 17% da biodisponibilidade de cetoconazol administrado isolado. Quando cetoconazol foi administrado com refrigerante de cola não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a biodisponibilidade foi 65% daquela após a administração de cetoconazol isolado.

 

Distribuição

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à fração albumina, é de aproximadamente 99%. O cetoconazol é amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante atinge o fluido cerebroespinhal.

 

Metabolismo

Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos inativos. Estudos in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de cetoconazol. As principais vias metabólicas identificadas são oxidação e degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre Odesalquilação oxidativa e hidroxilação aromática. O cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

 

Eliminação

A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após. Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco inalterado. A principal via de excreção é através da bile no trato intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas fezes.

 


CONTRAINDICAÇÕES

O cetoconazol é contraindicado:

– Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

– A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com cetoconazol. O aumento na concentração plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com cetoconazol, pode aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos a tal extensão, que pode ocorrer uma situação potencialmente grave. Por exemplo, concentrações plasmáticas aumentadas de algum desses medicamentos pode levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

– Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

Gravidez (Categoria C) Há informações limitadas sobre o uso de cetoconazol comprimido durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, cetoconazol comprimido não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

 



Fonte:

– Bulário Eletrônico Anvisa [Cetoconazol]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp#

– Bula Profissional EMS S/A [Cetoconazol comprimidos 200mg]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10161422018&pIdAnexo=10817377

 

 

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